本文根據(jù)GMP改造和運(yùn)行管理的實(shí)踐，從使用者的角度，以廠房建設(shè)和潔凈區(qū)的運(yùn)行實(shí)際為基礎(chǔ)，總結(jié)、分析了目前中小企業(yè)藥品制劑生產(chǎn)的潔凈工程建設(shè)和運(yùn)行管理的現(xiàn)狀，找出其設(shè)計(jì)和運(yùn)行中存在的差距和不足，提出了適合制劑中小藥品制劑企業(yè)建造和運(yùn)行的建議。
［關(guān)鍵詞］：口服制劑、潔凈區(qū)、平面布局、空調(diào)凈化系統(tǒng)、消毒、再驗(yàn)證
國(guó)內(nèi)制劑GMP廠房的建設(shè)是隨著中國(guó)GMP認(rèn)證進(jìn)程逐步進(jìn)行的，由于衛(wèi)生部和SDA相關(guān)政策的出臺(tái)，國(guó)內(nèi)制藥企業(yè)大規(guī)模的改造集中在20世紀(jì)末和本世紀(jì)初，制劑的低端產(chǎn)品——口服類制劑相關(guān)生產(chǎn)企業(yè)的GMP改擴(kuò)建也隨之興起。這一時(shí)期形成了國(guó)內(nèi)的GMP產(chǎn)業(yè)鏈，本階段也是GMP產(chǎn)業(yè)最輝煌的黃金時(shí)期。由于口服制劑產(chǎn)品的生產(chǎn)制造主要在潔凈區(qū)內(nèi)完成，因此潔凈廠房建設(shè)（凈化工程）成為各藥廠的改擴(kuò)建的“重中之重”，潔凈區(qū)甚至成為一些企業(yè)顯示自己實(shí)力的招牌。國(guó)內(nèi)口服固體制劑生產(chǎn)企業(yè)很大一部分是中小企業(yè)，隨著GMP認(rèn)證的進(jìn)程，它們GMP改造的主力軍。現(xiàn)在這些企業(yè)進(jìn)入到運(yùn)行管理的階段。
由于中小企業(yè)本身和國(guó)內(nèi)監(jiān)管體制和水平的原因，再加上口服制劑產(chǎn)品的生產(chǎn)潔凈度要求都不高，集中在10萬(wàn)級(jí)和30萬(wàn)級(jí)，沒(méi)能引起足夠重視，導(dǎo)致了這些企業(yè)有某些先天性和后期管理運(yùn)行的缺陷和不足。
口服制劑中小藥廠潔凈廠房的先天不足：
1、專業(yè)人員匱乏，前期考察和工藝調(diào)研不充分，對(duì)潔凈廠房認(rèn)識(shí)片面。認(rèn)為潔凈廠房應(yīng)該是“綠地假山、水池噴泉”，片面追求建筑的別致、現(xiàn)代。設(shè)計(jì)院也為了迎合甲方的心理和做樣板工程，從美觀角度進(jìn)行過(guò)度設(shè)計(jì)，使?jié)崈魪S房成了供人觀賞的“工藝品”，卻缺乏實(shí)用性，在設(shè)計(jì)階段就埋下了“不和諧”的種子。潔凈區(qū)運(yùn)行使用階段，才漸漸發(fā)現(xiàn)潔凈區(qū)不適合生產(chǎn)工藝要求。以下是筆者參與調(diào)試的一潔凈廠房：
上圖為某一藥廠的口服劑型的平面布置圖的一部分，其設(shè)計(jì)存在以下問(wèn)題：
★潔凈區(qū)布置過(guò)于狹長(zhǎng)，空調(diào)機(jī)房位于廠房的一角，送風(fēng)和回風(fēng)阻力均很大。其空調(diào)凈化系統(tǒng)卻只采用了單一的送風(fēng)機(jī)。壓力損失很大，結(jié)果HVAC系統(tǒng)調(diào)試非常困難，大多房間尤其是遠(yuǎn)端房間的換氣次數(shù)過(guò)低。
★片面追求美觀，忽略實(shí)用性。其參觀走廊和潔凈室走廊的寬度達(dá)到了兩米以上，但其主要功能間面積過(guò)小，如壓片室的面積不足８m2，遠(yuǎn)遠(yuǎn)不能滿足生產(chǎn)的需要。有的功能間甚至不足３m2,沒(méi)有實(shí)際的使用價(jià)值。
★設(shè)置的天井不能發(fā)揮其真正的價(jià)值。設(shè)計(jì)者可能認(rèn)為天井對(duì)采光有利，但它是以犧牲了很多有用的工藝面積為前提的，并且天井的暴露給冬季采暖造成了很大的負(fù)擔(dān)。
★ 主要功能間過(guò)小，生產(chǎn)過(guò)程中，由于人和設(shè)備的產(chǎn)熱，房間的冷負(fù)荷相對(duì)較大，很難實(shí)現(xiàn)良好的恒溫恒濕控制。
2、不重視設(shè)計(jì)單位的選擇。由于資金原因和對(duì)GMP工程認(rèn)識(shí)不夠，導(dǎo)致部分藥廠以設(shè)計(jì)費(fèi)作為選擇設(shè)計(jì)方的條件。有的設(shè)計(jì)院的潔凈設(shè)計(jì)基礎(chǔ)相當(dāng)薄弱。有的單位直接便交給凈化工程公司進(jìn)行設(shè)計(jì)，風(fēng)險(xiǎn)則更大，由于很多凈化公司沒(méi)有醫(yī)藥廠房布置和ＧＭＰ理念，造成了嚴(yán)重的后果，因?yàn)橹扑帩崈魠^(qū)不只是“空調(diào)+風(fēng)管+過(guò)濾系統(tǒng)+彩鋼”，它是各專業(yè)相互結(jié)合的系統(tǒng)工程。一些傳統(tǒng)類勘察、建筑類設(shè)計(jì)院也紛紛來(lái)切GMP改擴(kuò)建這塊“大蛋糕”，也是造成制藥潔凈廠房存在較多設(shè)計(jì)缺陷的原因。
3、資金缺乏，潔凈區(qū)系統(tǒng)建設(shè)投入不足。由于建設(shè)方的片面認(rèn)識(shí)或資金本身薄弱，造成了現(xiàn)金流相對(duì)緊張，從而對(duì)生產(chǎn)的關(guān)鍵部分——生產(chǎn)設(shè)備、廠房圍護(hù)結(jié)構(gòu)、HVAC系統(tǒng)、公用設(shè)施系統(tǒng)的投入大大減少。對(duì)這些系統(tǒng)的投入不足，使得主要材料只能選擇低檔產(chǎn)品，有的甚至選擇了國(guó)家有關(guān)部門禁止使用的材料。在一些藥廠的建設(shè)中，潔凈區(qū)甲級(jí)防爆區(qū)的仍采用聚苯彩鋼進(jìn)行隔斷，埋下了安全隱患；有些潔凈區(qū)地面采用環(huán)氧自流坪，由于防潮層施工質(zhì)量問(wèn)題，地面大面積起皮、隆起。
4、凈化施工單位的施工質(zhì)量良莠不齊。目前國(guó)內(nèi)從事醫(yī)藥廠房安裝很多都是小型安裝企業(yè)，大型安裝企業(yè)尤其是以凈化安裝見(jiàn)長(zhǎng)的大型企業(yè)都不愿意承攬小型藥廠的項(xiàng)目。這就為數(shù)量眾多的小型安裝公司提供了空間，而這類公司多為建筑行業(yè)轉(zhuǎn)行或潔凈產(chǎn)品（如彩鋼、過(guò)濾器等）的制造企業(yè)轉(zhuǎn)行，其施工人員的整體素質(zhì)都比較低，這部分安裝公司的競(jìng)標(biāo)低價(jià)，迎合了一些建設(shè)方的心理，卻為后續(xù)的施工質(zhì)量埋下了隱患。
5、潔凈處理方面（尤其是消毒、滅菌）簡(jiǎn)單套搬現(xiàn)有規(guī)范。消毒對(duì)藥品生產(chǎn)的安全至關(guān)重要。目前臭氧（O3）廣泛應(yīng)用于制藥行業(yè)空氣消毒、物體表面消毒等。根據(jù)衛(wèi)生部1991年12月頒布的《消毒技術(shù)規(guī)范》第4.12臭氧應(yīng)用章節(jié)中第8.2款消毒空氣中規(guī)定“對(duì)密閉的空氣用5~10mg/m3濃度（相當(dāng)于2.5~5ppm）的臭氧作用30分鐘；對(duì)物體表面的沉降菌落需要20~30mg/m3，（相當(dāng)于10~15ppm）”。項(xiàng)目設(shè)計(jì)時(shí)一些設(shè)計(jì)單位便簡(jiǎn)單套用參數(shù)，進(jìn)行臭氧發(fā)生器選型。選型有時(shí)過(guò)高或過(guò)低，過(guò)低則達(dá)不到消毒效果，過(guò)高則會(huì)對(duì)有些設(shè)施（HVAC系統(tǒng)的密封）和設(shè)備（如普通橡膠制品的器具或部件）有腐蝕性，造成HVAC系統(tǒng)漏風(fēng)嚴(yán)重和部件的損壞甚至報(bào)廢（另外，高濃度臭氧對(duì)潔凈室密封膠有腐蝕，會(huì)導(dǎo)致潔凈室的嘯叫聲的出現(xiàn)，尚為找到相關(guān)依據(jù)）。根據(jù)生產(chǎn)實(shí)踐，當(dāng)臭氧發(fā)生柜使用臭氧濃度達(dá)到40 ppm以上時(shí)，半年內(nèi)便會(huì)導(dǎo)致自身的密封（硅橡膠密封條、臭氧輸送橡膠管）徹底報(bào)廢。另一方面，臭氧消毒時(shí)使HVAC系統(tǒng)與潔凈區(qū)形成內(nèi)循環(huán)狀態(tài)，其中內(nèi)循環(huán)狀態(tài)的形成需借助于空調(diào)凈化系統(tǒng)的自控系統(tǒng)的匹配。以下是典型潔凈室的消毒狀態(tài)（臭氧發(fā)生器為外置